Has « complication-free » radiotherapy emerged?

by Marie-Catherine Vozenin,

Head of the CHUV Radiation Oncology Laboratory | Vaud University Hospital Center

Associate Professor at the Radio-Oncology Department,

Vaud University Hospital Center and University of Lausanne

President of ARSER Switzerland

Radiotherapy has been used for more than a century to treat cancer, alone or in combination with surgery or chemotherapy. With advances in technology, radiotherapy has evolved steadily to become one of the most successful and cost-effective tools in the fight against cancer today, with half of cancer patients treated at some point in treatment.

Over the past two decades, technological advances (more targeted, computer-guided treatment) have transformed radiotherapy into a precise and personalized treatment. Nevertheless, the treatment of more resistant tumours, which may require a higher dose of radiotherapy to obtain tumor control, remains limited by the risk of complications in healthy tissues due to the risk of sequelae in long-survivors of cancer and/or or by the progression of the cancer by development of a local recurrence or the occurrence of metastases.

Therefore, the pursuit of the improvement of radiotherapy by a selective radio-sensitization of the tumor remains the current challenge of the community of researchers and physicians in radiation oncology. The last decades have made progress thanks to the improvement of machines (going from Cobalt to the linear accelerator) or the use of radio-sensitizing chemotherapy such as cisplatin or immunotherapy.

In this context for fifteen years, my team has conceptualized and implemented a new approach in radiotherapy based on the use of ultra-high dose rate (UHDR) irradiation which makes it possible to deliver the irradiation dose in a fraction of a second, whereas standard radiotherapy requires several minutes. We have called this new method FLASH radiotherapy (FLASH-RT). In addition to being very fast, FLASH-RT has overturned our knowledge by allowing tumor cells to be killed without complication in healthy tissues.

To be able to offer this treatment in humans, technical challenges (to achieve high throughput) must still be met. For this we collaborate with the best of world physics: accelerator physicists from CERN in Europe, PSI in Switzerland and SLAC in the USA. We are progressing in parallel towards “clinical” trials by treating pets (cats and dogs) sick with cancer in collaboration with veterinarians. Today, many teams around the world have followed this new approach and our scientific community has been able to show the interest of FLASH-RT in several preclinical models (in fundamental research). Finally, we are working enthusiastically in my laboratory to understand the mechanisms (“how it works”) so that FLASH-RT can in the near future be offered to cancer patients under the best conditions of safety and effectiveness.

 

Des séquelles radio-induites reconnues “maladie rares”

Lors de notre dernière Assemblée Générale du 26 mai 2018, Roselyne NICOLAS, Responsable des Relations extérieures de l’ARSER, nous a informés de l’avancement de ses relations avec ORPHANET pour la reconnaissance des séquelles de la radiothérapie en tant que « Maladies rares ». Nous avons alors pris l’engagement de développer les efforts nécessaires pour étendre cette reconnaissance aux principales complications graves de la radiothérapie.

Quatre mois plus tard, après plusieurs entretiens avec notre Présidente, le Pr Sylvie DELANIAN, le Comité scientifique et médical d’ORPHANET a pris la décision de créer les deux entités « maladies rares » suivantes :

– Plexopathie radio-induite – ORPHA:521123  https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_Simple.php?lng=FR
– Ostéoradionécrose mandibulaire – ORPHA:521127   https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_Simple.php?lng=FR

Nous pouvons dire que nous sommes particulièrement émus de ce résultat, parce ce qu’il s’agit de deux thèmes vraiment importants pour lesquels le Pr Sylvie DELANIAN a consacré 20 ans de sa vie professionnelle. Nous remercions vivement ORPHANET pour avoir entendu nos messages au bénéfice des patients dits « longs-survivants » du cancer.

Alors, Oui, c’est une victoire !

Soyons en fiers ! Et surtout heureux pour tous les patients concernés par ces séquelles !

Pourquoi, sommes-nous si contents ?

Parce que ce référencement par ORPHANET va renforcer la connaissance et la reconnaissance des séquelles de la radiothérapie, ce qui est l’un des buts de l’ARSER.

Pour information, ORPHANET a été créé en France en 1997 afin de rassembler les quelques connaissances disponibles sur les maladies rares pour améliorer le diagnostic, le soin et le traitement des patients. Cette initiative est devenue un effort européen à partir de l’an 2000, financée par des fonds de la Commission européenne : ORPHANET s’est progressivement transformé en un Consortium de 40 pays répartis en Europe et à travers le monde.

Au cours des 20 dernières années, ORPHANET est devenu la source d’information de référence sur les maladies rares. En tant que tel, ORPHANET s’engage à aider tous les publics à accéder à une information de qualité sans que ceux-ci se perdent parmi la pléthore d’informations disponibles en ligne, de fournir les moyens d’identifier les patients atteints de maladies rares et de contribuer à générer des connaissances en produisant des données scientifiques massives, réutilisables et informatisées.

Le travail d’ORPHANET tend à atteindre trois objectifs principaux :

Améliorer la visibilité des maladies rares dans les domaines du soin et de la recherche en développant la nomenclature d’ORPHANET (chaque maladie reçoit un numéro ORPHA unique) qui est intégrée dans les systèmes d’information de santé et de recherche.

Fournir des informations de haute qualité sur les maladies rares et de l’expertise afin de permettre le même accès à la connaissance pour toutes les parties prenantes, car les patients atteints de maladies rares sont éparpillés dans le monde entier, tout comme le sont les experts en maladies rares.

Contribuer à la production de connaissances sur les maladies rares : assembler les pièces du puzzle fournies par des experts provenant du monde entier, allant des professionnels de soins de santé et des chercheurs, jusqu’à des représentants de patients et des professionnels du secteur médico-social. (Voir : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanet.php?lng=FR )

Que peut apporter, au quotidien, cette classification « maladie rare » de la plexite radio-induite et l’ostéoradionécrose mandibulaire aux patients qui en sont atteints ?

ORPHANET n’a pas encore développé les informations spécifiques à ces deux nouveaux référencements. Cependant on trouve sur son site un document, régulièrement mis à jour, qui s’intitule « Vivre avec une maladie rare en France ? » https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/FR/Vivre_avec_une_maladie_rare_en_France.pdf

Ce document exhaustif compte 71 pages, ce qui pourrait freiner sa lecture, mais il est très structuré. Sa division en nombreux chapitres permet d’aller directement au sujet qui intéresse le lecteur.

Vous y trouverez les aides (humaines, financières et techniques) et les prestations permettant aux personnes atteintes de maladies rares (en situation de handicap ou non) et à leurs proches d’avoir un accompagnement et une évolution dans la société la plus proche possible de celle des personnes valides.

Nous avons noté la prise en charge des maladies rares par l’assurance maladie (Chapitre I. B. page 17), en particulier la reconnaissance en affection longue durée (ALD) (chapitre I. B. 3. Page 18) avec remboursement par l’assurance maladie des soins pour les maladies rares, mais aussi prise en charge possible des frais de transport (I. B. 5 page 22).

La reconnaissance « maladie rare » facilite également l’obtention de la Carte Mobilité Inclusion (CMI) qui a pour but de faciliter la vie quotidienne en permettant de bénéficier de certains droits notamment dans les transports. Elle remplace progressivement depuis le 1er janvier 2017, les cartes d’invalidité, de priorité et de stationnement. (II. A. 1. Page 25)

En résumé, cette classification « maladie rare » de la plexite radio-induite et l’ostéoradionécrose mandibulaire devrait permettre aux patients qui en sont atteints d’améliorer leur vie au quotidien grâce à la reconnaissance de leur problème de santé, mais aussi d’en parler à leurs médecins pour les impliquer dans cette (re)connaissance.

Cette avancée a été possible également grâce aux adhérents de l’ARSER. Si vous, lecteur, vous souhaitez nous rejoindre et être informé régulièrement de nos démarches, il vous suffit de cliquer sur Bulletin d’adhésion dans la colonne de droite et de nous renvoyer votre adhésion complétée.

A bientôt ? Plus nous serons nombreux, plus notre voix pourra se faire entendre !

Bien cordialement.
Jean-Bernard Froidure
Secrétaire général

Radioprotection

3ème Rencontres Radioprotection dans le domaine médical : Professionnels, usagers, tous concernés. Lille, 14/11/2017

Le mardi 14 novembre 2017, se sont tenues à Lille les « 3èmes Rencontres Radioprotection dans le domaine médical – Professionnels, usagers, tous concernés ». L’ARSER a été invitée par l’organisatrice des Rencontres, Anita Villers, Présidente de l’Association Environnement et Développement Alternatif (EDA), Jean-Pierre Briot, Chargé Relations extérieures et Délégué île de France nous a représentés.

La Journée était très bien organisée et d’une richesse et qualité rares, structurée en tables-rondes réunissant des spécialistes, avec un spectre large : des aspects institutionnels et réglementaires de la protection, aux aspects scientifiques, techniques, de formation, et bien sûr médicaux, entre autres les mérites et effets collatéraux éventuels de la radiothérapie. 25 intervenants et 160 participants.

Notre présentation s’insérait dans la table-ronde « Améliorer la protection des patients et de leur entourage ». Plutôt qu’une présentation institutionnelle, nous avons préféré ancrer et illustrer les motivations, questions traitées et actions de l’ARSER, par un point de vue patient (le nôtre !), tout en le corrélant aux objectifs et actions de l’ARSER, qui étaient affichées sur l’écran. Nous avons soulevé la question du suivi des « longs survivants » et de l’intérêt d’anticiper des lésions radio-induites, dont les symptômes peuvent apparaître après la période éventuelle de rémission considérée complète et définitive.

                                 

Nous avons eu un certain nombre de retours très positifs de participants ainsi que de l’organisatrice, Anita Villers, sur notre intervention et sur l’ARSER. Signalons que certains exposés ont été une source d’informations très intéressantes et de contacts. Nous citerons notamment : Xavier Mirabel (radiothérapeute, Centre Oscar Lambret, Lille) et Thierry Sarrazin (physicien médical, Centre Oscar Lambret, Lille), sur la radiothérapie et ses effets ; Michel Bourguignon (conseiller, IRSN, Fontenay-aux-Roses), sur la réponse individuelle aux rayonnements ionisants ; Esther Bouche (physicienne médicale, Centre Léonard de Vinci, Douai), sur les progrès techniques et thérapeutiques des plateformes de radiothérapie robotisées (CyberKnife) ; Olivier Guipaud (chercheur en radiobiologie, LRMed/IRSN, Fontenay-aux-Roses), sur les progrès scientifiques pour anticiper et réduire les impacts des radiothérapies ; Noëlle Mathieu (chercheure en radiobiologie, LRMed/IRSN, Fontenay-aux-Roses), sur les espoirs de la thérapie cellulaire utilisant les cellules souches pour le traitement des lésions radio-induites.

 

Mandibular osteoradionecrosis – Good news for patients

Le Pr Sylvie Delanian, notre Présidente, a été invitée pour présenter « son » traitement PENTOCLO dans le cadre d’un enseignement européen sur la prise en charge de l’ostéoradionécrose mandibulaire. Son intervention s’est tenue au sein du 53ème Congrès de la Société Française de Stomatologie, Chirurgie Maxillo-Faciale et Chirurgie Orale à Marseille, le vendredi 6 octobre 2017.

Cette conférence ORN, organisée à Marseille par le Pr Isabelle BARTHELEMY, a été des plus constructives. La session entière a été consacrée à l’ostéoradionécrose mandibulaire : avec les interventions du Pr Laurent DEVOIZE en chirurgie orale et du Pr Claire MAJOUFRE chirurgienne maxillo-facial.

Tous deux ont rapporté une expérience très positive de la pratique du PENTOCLO l’un à Clermont-Ferrand, l’autre à Bordeaux, initiée depuis la conférence inaugurale donnée par le Pr Sylvie Delanian à la Société Française de Cancérologie Cervico-Faciale de 2013 en Belgique.

Ainsi, le travail réalisé à l’hôpital Saint Louis a reçu un vif succès dans sa nouvelle version « saison 3 » incluant un traitement d’entretien.

Il est à noter aussi que 3 thèses de médecine ont été écrites en France sur l’intérêt du PENTOCLO dans l’ORN entre 2011 et 2017 (Caen, Lyon, Clermont Ferrand).

Deux thèses de médecine/odontologie sont aussi en préparation à l’étranger à Barcelone et Londres, en parallèle avec des conférences en Maxillo-Facial. Ces invitations pour faire connaître/enseigner le traitement médical (PENTOCLO) ont été diligentées par la Société Catalane (28/01/2017) et la Royal Society of London (10/11/2017).

Donc, de bonnes nouvelles pour les patients !

Jean-Bernard Froidure, Secrétaire général

 

Once more, tangible progress regarding the ORN – mandibular ostéoradionécrose!

Le Pr Sylvie Delanian, Présidente de l’ARSER, est intervenue ce vendredi 10 novembre 2017 lors des controverses (débats) scientifiques de l’UCLH (University College London Hospitals) présidées par le Pr Mark McGurk Consultant en chirurgie buccale et maxillo-faciale et chirurgien de la tête et du cou.

Londres a fait honneur à la “French touch”. En effet, les chirurgiens maxillo-faciaux et dentistes de Grande Bretagne ont montré que l’association Pentoxifylline-Tocopherol après extraction dentaire est efficace dans la prévention de l’ostéoradionécrose mandibulaire. Cet essai positif, construit à partir des travaux menés par le Pr Delanian, est une belle avancée pragmatique.

De plus, il est envisagé de débuter un essai anglais PENTOCLO pour traiter l’osteoradionécrose mandibulaire avérée, calqué sur l’expérience de l’hôpital St-Louis !

Enfin, le Pr Delanian a présenté les résultats du traitement médical sans chirurgie, par PENTOCLO suivi de consolidation pour les fractures mandibulaires sur osteoradionécrose, ce qui a “décoiffé” l’auditoire…

L’ARSER est heureuse de vous communiquer ces informations positives et encourageantes. Hauts les cœurs !

Jean-Bernard Froidure, Secrétaire général

Le Pr Sylvie DELANIAN en direct sur “Allô Docteurs” France 5

A revoir en Replay :
http://www.allodocteurs.fr/emissions/allo-docteurs/allo-docteurs-du-30-05-2017_26326.html

L’émission ALLÔ DOCTEURS, du mardi 30 mai sur France 5, a été consacrée aux effets secondaires de la radiothérapie.

Pendant 35 minutes, le Pr Sylvie DELANIAN, Présidente de l’ARSER, est intervenue en direct avec les animateurs Michel Cymes et Marina Carrère d’Encausse.

Le Dr Cécile CHÂTEL, Membre du Conseil scientifique de l’ARSER, Praticien hospitalier, Odontologiste, Service de chirurgie maxillo faciale, d’odontologie et de chirurgie plastique au CHU de Grenoble a été interviewée sur le sujet de l’ostéoradionécrose mandibulaire et des soins dentaires après radiothérapie.

A revoir en Replay :
http://www.allodocteurs.fr/emissions/allo-docteurs/allo-docteurs-du-30-05-2017_26326.html

Mardi 30 mai, le Professeur Sylvie DELANIAN en direct sur France 5.

Mardi 30 mai 2017 à 14 h, l’émission ALLÔ DOCTEURS, sur France 5,
sera consacrée aux effets secondaires de la radiothérapie.

Pendant 35 minutes, le Pr Sylvie DELANIAN, Présidente de l’ARSER, interviendra en direct avec les animateurs Michel Cymes et Marina Carrère d’Encausse.

Le Dr Cécile CHÂTEL, Membre du Conseil scientifique de l’ARSER, Praticien hospitalier, Odontologiste, Service de chirurgie maxillo faciale, d’odontologie et de chirurgie plastique au CHU de Grenoble sera interviewée sur le sujet de l’ostéoradionécrose mandibulaire et des soins dentaires après radiothérapie.

A voir ! En direct ou en Replay.

Cancer, que de progrès

Dr Stephane VIGNES, MD. Chef de Service de l’Unité de Lymphologie, Centre de Référence des maladies vasculaires rares Hôpital Cognacq-Jay, 75015 Paris. Email : stephane.vignes@cognacq-jay.fr

Opération de Halstedt, mastectomie emportant le muscle pectoral, « bombe au cobalt », chimiothérapie lourde postopératoire pendant 1 an… Tous ces traitements ont aujourd’hui disparu de la prise en charge du cancer du sein localisé. C’était il y a 40 ans, c’est à la fois lointain et proche. A l’époque, c’était le prix de la guérison. Que de chemin parcouru depuis ces premiers traitements !

Des progrès dans la chirurgie du sein avec des exérèses partielles, des mastectomies respectant les muscles, des curages axillaires plus économes dont le développement de la technique du ganglion sentinelle, une radiothérapie plus ciblée et moins dosée, des chimiothérapies adjuvantes plus brèves et associée à de nouveaux anti-émétiques faisant disparaître le spectre des vomissements… Oui des traitements mieux tolérés, plus efficaces… mais toujours aussi éprouvants physiquement et moralement.

Les effets indésirables étaient en effet beaucoup plus fréquents et graves avec les traitements anciens, avec des complications précoces mais surtout tardives, invalidantes, comme le lymphœdème, parfois très volumineux et/ou associé à une atteinte neurologique du plexus brachial. Dans certaines études anciennes, près de 100% des femmes avaient un lymphœdème du membre supérieur après traitement d’un cancer du sein !
Il peut aussi s’y associer des douleurs neuropathiques de plexite, d’intensité variable et de traitement difficile, traitement entraînant lui-même des effets indésirables comme somnolence et troubles mnésiques.

Heureusement, ces effets indésirables sont peu fréquents à ce jour. Ils touchent cependant encore les populations traitées il y a de nombreuses années et parfois aussi celles traitées plus récemment. Le retentissement est très important, psychologique, fonctionnel, social et professionnel. Le cancer est guéri, presque oublié, mais les séquelles persistent, ne s’oublient pas rappelant la maladie causale. Ces séquelles ne guérissent pas et peuvent même s’aggraver avec le temps, majorant la gêne et le handicap.

Il est nécessaire de s’y intéresser, de ne pas les minimiser, d’entendre les patients qui en souffrent, de les prendre en charge de façon spécifique dans le cadre de l’après cancer. La recherche est indispensable dans ces domaines, pour mieux prendre en compte et comprendre ces effets indésirables, d’essayer de trouver des traitements, « de faire progresser la science » comme on dit, afin d’améliorer la qualité de vie des patients guéris du cancer.

En marche vers une radiothérapie sans séquelle ?

Dr Marie-Catherine VOZENIN, PhD. Directeur du Laboratoire de Recherche en Radio-Oncologie. CHUV de Lausanne, Suisse.

Ces dernières décennies ont permis l’émergence de traitements très efficaces contre le Cancer avec aujourd’hui une survie très longue de patients traités et guéris du cancer. Ces patients dits « longs-survivants » se trouvent alors potentiellement confrontés à des séquelles induites par les traitements qui comprennent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie, et maintenant les thérapeutiques ciblées.

Ces séquelles par définition « non cancéreuses » peuvent affecter de manière significative la qualité de vie et sont encore trop souvent non ou mal diagnostiquées, mal évaluées et considérées comme incurables, voire comme un moindre mal. Pourtant, cette question va modifier la vie de ceux qui en sont touchés. Eviter les séquelles de la radiothérapie, tout en détruisant le cancer, a toujours été la préoccupation des Oncologues Radiothérapeutes.

Ainsi dès le début de la radiothérapie il y a plus d’un siècle maintenant, les pionniers ont cherché à développer l’effet différentiel induit par la radiothérapie : c’est-à-dire le moyen pour détruire une tumeur maligne tout en protégeant les tissus sains voisins. Ce souci a conduit à administrer la radiothérapie étalée et fractionnée en plusieurs séances de fraction quotidienne de 2 Gy plutôt qu’une séance unique.

Aujourd’hui les améliorations apportées par la physique médicale et l’imagerie permettent d’exploiter au mieux cet effet différentiel. Cependant, ce potentiel d’amélioration par la technologie a atteint ses limites générant un résultat insatisfaisant pour les patients. De nouvelles approches ont été envisagées et nécessitent une recherche active en Radiobiologie.

En France et en Europe, cette recherche est peu soutenue ; c’est un domaine méconnu et sans doute assez peu rentable au niveau industriel : ainsi, de petits groupes de chercheurs et médecins motivés et innovants travaillent en collaboration forte. Plusieurs nouvelles stratégies sont en développement ou en cours de validation dans le cadre de programme de recherche expérimentaux :
Certains groupes de chercheurs travaillent sur la mise au point de tests prédictifs qui permettraient une sélection plus précise et adaptée de la radiothérapie en fonction de la radiosensibilité de chaque patient.
D’autres chercheurs envisagent de modifier complètement les modalités d’administration des rayons pour augmenter l’effet différentiel.
D’autres encore proposent des traitements à base de cellules souches qui permettraient de régénérer l’organe déficient.
Enfin certains ont étudiés les mécanismes qui conduisent aux séquelles et ont pu les bloquer voire réduire avec des médicaments. Les preuves formelles de leur efficacité sont en cours dans le cadre d’essais thérapeutiques réglementés.

Ces nouvelles pistes sont porteuses d’espoir, mais souvent très longues à mettre en place et valider. Un soutien fort des équipes de recherche compétentes dans ce domaine est ainsi indispensable dans les prochaines années. De plus la formation de jeunes chercheurs et médecins sensibilisés à ces questions est essentielle pour faire aboutir ces efforts et nouveaux traitements à la disposition des patients.

Surirradiation : à propos du procès d’Épinal… (+ Vidéo)

À propos du procès d’Épinal (ouverture le 24 septembre 2012) qui pourrait égratigner un peu la radiothérapie française, il me semble utile de rappeler le distinguo à faire entre deux types de complications après radiothérapie :

Un ACCIDENT d’irradiation (ou sur-irradiation) lié à un traitement ANORMAL, ou à un problème technique extérieur (surdosage, erreur humaine, dysfonctionnement technique..) ;

Une SEQUELLE radio-induite souvent tardive de 6 mois à 40 ans après l’irradiation, liée à un traitement NORMAL mais avec un patient plus sensible (fragilité génétique, diabète, sclérodermie, chimiothérapie concomitante..).

Ces séquelles surviennent alors longtemps après, chez des patients guéris du cancer … qui ont souvent oublié leur passé médical, installés dans une autre tranche de vie, le tout associé à la fréquente méconnaissance du corps médical de cet outil thérapeutique si singulier…. à effet uniquement LOCAL.

La différence réside aussi dans la fréquence…. quelques cas accidentels gravissimes…. versus des millions de patients guéris grâce à une irradiation isolée ou associée à la chirurgie, mais dont la cicatrice peut se révéler plus fragile à l’occasion d’un évènement futur sous forme de séquelle…

Sylvie Delanian

Présidente du Conseil Scientifique

Lien vers la vidéo sur France 5

Ultime séquelle tardive de la radiothérapie : la plexite radio-induite (2ème partie)

Quotidien du Médecin du 24/09/2012 – Sylvie DELANIAN Praticien Hospitalier

Correspondance : Dr Sylvie DELANIAN. Radiopathologie. Service d’Oncologie-Radiothérapie, Hôpital Saint-Louis, APHP, Paris. 1 ave Claude Vellefaux 75010 Paris. Tél : 01 42 49 90 33 – Fax : 01 42 49 44 67 – E-mail : sylvie.delanian@aphp.fr

Si plexite radio-induite (PRI) est un événement exceptionnel (cf 1ère partie), elle présente par sa gravité une préoccupation thérapeutique chez les cancéreux guéris « longs-survivants » où patients comme soignants ont souvent « oublié » l’irradiation réalisée plusieurs années voire décennies auparavant. La connaissance physiopathologique des mécanismes impliqués dans la genèse de ces lésions neurologiques a pu permettre d’optimiser la prise en charge de type étiologique.

1- Description histologique

La PRI est l’aboutissement d’un phénomène dynamique chronique induit par l’irradiation après une atteinte directe des axones et cellules de Schwann, et une atteinte indirecte avec compression périnerveuse par la fibrose radio-induite. L’étude pathologique révèle des remaniements fibreux sclérohyalins compressifs engainant le plexus : démyélinisation, perte axonale et oblitération des micro-vaisseaux de l’épinèvre. Le processus fibrotique radio-induit est une cicatrisation pathologique où les principaux états d’équilibre cellulaires et moléculaires ont disparu : déséquilibre entre état prolifératif/quiescent des fibroblastes, entre synthèse/dégradation de la matrice extracellulaire, la présence permanente d’un infiltrat inflammatoire, et la destruction progressive du “tissu envahi” (le nerf en l’occurrence).

2- Physiopathologie

La fibrose radio-induite est limitée au volume irradié et évolue schématiquement en trois phases sous l’impulsion de poussées inflammatoires. La phase initiale préfibrotique est caractérisée par une inflammation chronique aspécifique organisée par la cellule endothéliale. Puis la phase fibreuse constituée, avec un tissu très cellularisé, est dominée par la présence des fibroblastes. Enfin, une densification du tissu fibreux s’établit par remodelages successifs de la matrice extracellulaire déposée.

3- Principes thérapeutiques

Il n’existe pas de traitement curatif de référence. La prise en charge des PRI est de fait symptomatique : antalgiques, rivotril®, hexaquine®. La kinésithérapie doit être douce, tout en évitant le port de charges lourdes et les mouvements amples du membre supérieur, afin d’éviter tout étirement d’un plexus figé dans la fibrose, pouvant entraîner une décompensation neurologique brutale. La fibrose radio-induite associée a longtemps été considérée comme irréversible, son traitement se réduisant aux anti-inflammatoires (corticoïde) lors des poussées.

La réversibilité partielle du processus fibrotique radio-induit via la voie antioxydante en particulier avec l’association pentoxifylline-tocopherol a été décrite depuis 15 ans : l’action antifibrosante est basée sur la synergie des substances médicamenteuses, bien qu’isolément elles ne soient pas opérantes. Delanian et al a montré en phase II, randomisé puis essai à long terme, que l’association quotidienne de 800 mg de pentoxifylline (Pentoflux®) et de 1000mg de tocopherol (vitamine E, Toco 500 ®) réduisait en moyenne la surface de la fibrose radio-induite de moitié à 6 mois, avec une régression exponentielle de 2/3 en 2 ans, sous réserve d’un effet rebond à l’arrêt du traitement si celui-ci était interrompu avant 12 mois.

Une trithérapie PENTOCLO, après adjonction de clodronate (Clastoban 800 ®) a ensuite été développée dans l’ostéoradionécrose sévère depuis 10 ans. Dans l’ostéoradionécrose mandibulaire, 54 patients réfractaires depuis 16 mois, ont eu une réponse exponentielle de ½ à 3 mois, ¾ à 6 mois et cicatrisation complète à 9 mois de leur exposition osseuse endobuccale, soulignant l’effet curatif significatif et conservateur très novateur du traitement. L’association PENTOCLO utilisée dans la plexite radio-induite a ensuite permis d’obtenir une réduction partielle progressive et significative de la symptomatologie neurologique des patients en phase II. Ces premiers résultats ont permis d’obtenir un financement ministériel (PHRC 2009) pour tester cette hypothèse dans le cadre d’un essai thérapeutique randomisé en cours à l’APHP Hôpital Saint-Louis (Dr Sylvie Delanian) / Hôpital Salpêtrière (Dr Pierre François Pradat).

4- Conclusion

La plexite radio-induite est une lésion nerveuse périphérique après une radiothérapie oubliée depuis longtemps chez un patient cancéreux guéri. Cliniquement, la plexite brachiale tardive est la plus fréquente et de mauvais pronostic fonctionnel. Le meilleur traitement est la prévention par la qualité technique de l’irradiation et la désescalade de dose d’irradiation pour les futurs « longs survivants ». Les mécanismes mis en jeu impliquent la fibrose radio-induite et un espoir thérapeutique antifibrosant à visée curative est né de la voie antioxydante : un essai thérapeutique PHRC national est en cours testant cette hypothèse novatrice dans la plexite radio-induite débutante.

REFERENCES 1. Delanian S, Lefaix J-L. Current management for late normal tissue injury : radiation-induced fibrosis and necrosis. Semin Radiat Oncol 2007 ; 17 : 99-107 2. Delanian S, Lefaix JL, Maisonobe T, Salachas F, Pradat P-F. Significant clinical improvement in radiation-induced lumbosacral polyradiculopathy by a treatment combining pentoxifylline, tocopherol and clodronate (PENTOCLO). J Neurol Sci 2008, 275 : 164-166 2. Delanian S, Chatel C, Porcher R, Depondt J, Lefaix JL. Complete restoration of refractory mandibular osteoradionecrosis by prolonged treatment with a pentoxifylline-tocopherol-clodronate combination (PENTOCLO) : a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011, 80 : 832-39

Figure illustrant une patiente avec plexite du membre supérieur : ancien volume axillo-sus-claviculaire irradié dessiné sur la patiente par la fibrose et l’atrophie sous-cutanée thoracique supérieure droite (flèche sur le trouble moteur de la main et de l’épaule) et sur l’IRM en coupe frontale (flèche sur le plexus brachial gauche).
patiente_avec_plexite_du_membre_superieur_-_copie